Apoptosis vinculado a la morfogénesis de astrovirus
Los principales agentes infecciosos implicados en gastroenteritis víricas en humanos son los rotavirus, adenovirus entéricos, calicivirus y astrovirus. Los astrovirus fueron identificados por primera vez como agentes infecciosos causantes de gastroenteritis en el año 1975 durante la investigación de un brote de diarrea y vómitos entre los niños de una sala de maternidad.
El término astrovirus fue propuesto meses más tarde a su descubrimiento por Madeley y Cosgrove (1975). El nombre de astrovirus deriva de la palabra “astron”, que significa estrella en griego, y hace referencia a su característica estructura estrellada presente en la superficie de la cápside.
Los astrovirus son virus pequeños, sin envuelta lipídica, de simetría icosaédrica y con un genoma compuesto por una cadena de ARN monocatenario de polaridad positiva. Actualmente, la ICTV propone la bifurcación de la familia Astroviridae en dos géneros: Mamastrovirus (astrovirus de mamíferos) y Avastrovirus (astrovirus de aves). Ocho serotipos de astrovirus se han identificado en humanos (HAstV-1 a HAstV-8), que se diferencian principalmente en la secuencia de aminoácidos de la mitad carboxilo-terminal del precursor poliproteína cápside.
El genoma de astrovirus se organiza en tres pautas de lectura abierta (ORF): ORF1a, ORF1b y ORF2. Los ORF1a y ORF1b codifican para las proteínas no estructurales del virus, y el ORF2 codifica para las proteínas de la cápside a partir del ARN subgenómico. La poliproteína codificada a partir del ORF1a es (nsP1a), ORF1b codifica para una poliproteína (nsP1b) y ORF2 fue dividida en cuatro regiones.
Los ORF1a y ORF1b se traducen simultáneamente mediante un fenómeno de ribosomal frameshifting dando lugar a una superproteína de unos 160 kDa que posteriormente es procesada hasta dar lugar a las diferentes proteínas finales de las cuales no se sabe exactamente cuántas se generan, ni los lugares exactos de procesamiento. Según este modelo, la superproteína de 160 kDa es procesada dando lugar a una ARN polimerasa ARN dependiente de unos 57 kDa (nsP1b) y una poliproteína de 102 kDa (nsP1a). La proteína nsP1a es posteriormente procesada hasta dar lugar a cuatro proteínas finales (nsP1a/1, nsP1a/2, nsP1a/3 y nsP1a/4), aunque no se conoce con exactitud los lugares de Corte.
Las cápsides víricas maduras e infecciosas están compuestas por tres proteínas mayoritarias con un tamaño de 35-32 kDa (VP34), 31-27 kDa (VP29) y 26-24 kDa (VP26). La VP34 está codificada a partir del extremo amino-terminal del ORF2 mientras que la VP26 parece ser una versión truncada por el extremo amino-terminal de la VP29 codificada a partir de la parte central del ORF2.
La poliproteína de 87-90 kDa es traducida a partir del ARN subgenómico y es esta es un primer producto de procesamiento intracelular, la que se ensambla en el interior de la célula dando lugar a cápsides víricas inmaduras y con baja infectividad. Todos estos modelos convergen en la idea que estas cápsides inmaduras son liberadas al exterior de la célula y entonces la tripsina actúa sobre ellas dando lugar a las tres proteínas definitivas haciendo que el virión sufra un considerable incremento en su capacidad infectiva.
Méndez et al demostrado que la infección por astrovirus induce la apoptosis de células Caco-2, ya que la fragmentación del ADN celular, la degradación de proteínas celulares que son el sustrato de las caspasas se activa, y un cambio en el potencial de membrana mitocondrial se producen tras la infección por el virus. La poliproteína de la cápside surge del precursor VP90 inicialmente el cual se procesa para obtener VP70, y demostraron que este tratamiento es independiente de la tripsina y se produce dentro de la célula a través de cuatro divisiones en su región carboxilo terminal. Además el tratamiento de VP90-VP70 está mediada por las caspasas, ya que fue bloqueado por el inhibidor de la benciloxicarbonil pancaspase-Val-Ala-Asp fluoromethylketone (z-VAD-FMK), y fue promovido por el TNF inductor de apoptosis. Aunque la asociación célula-virus producida en la presencia de estos compuestos no se vio afectada, la liberación de los virus infecciosos para el sobrenadante de células se redujo drásticamente en presencia de Z-VAD-FMK, lo que indica que la ruptura de VP90-VP70 es importante para que las partículas del virus sean liberadas por la célula. Por lo cual este es el primer informe que describe la inducción y la utilización de la actividad de las caspasas por un virus para promover la transformación de los precursores cápside y la difusión de las partículas virales.
El término astrovirus fue propuesto meses más tarde a su descubrimiento por Madeley y Cosgrove (1975). El nombre de astrovirus deriva de la palabra “astron”, que significa estrella en griego, y hace referencia a su característica estructura estrellada presente en la superficie de la cápside.
Los astrovirus son virus pequeños, sin envuelta lipídica, de simetría icosaédrica y con un genoma compuesto por una cadena de ARN monocatenario de polaridad positiva. Actualmente, la ICTV propone la bifurcación de la familia Astroviridae en dos géneros: Mamastrovirus (astrovirus de mamíferos) y Avastrovirus (astrovirus de aves). Ocho serotipos de astrovirus se han identificado en humanos (HAstV-1 a HAstV-8), que se diferencian principalmente en la secuencia de aminoácidos de la mitad carboxilo-terminal del precursor poliproteína cápside.
El genoma de astrovirus se organiza en tres pautas de lectura abierta (ORF): ORF1a, ORF1b y ORF2. Los ORF1a y ORF1b codifican para las proteínas no estructurales del virus, y el ORF2 codifica para las proteínas de la cápside a partir del ARN subgenómico. La poliproteína codificada a partir del ORF1a es (nsP1a), ORF1b codifica para una poliproteína (nsP1b) y ORF2 fue dividida en cuatro regiones.
Los ORF1a y ORF1b se traducen simultáneamente mediante un fenómeno de ribosomal frameshifting dando lugar a una superproteína de unos 160 kDa que posteriormente es procesada hasta dar lugar a las diferentes proteínas finales de las cuales no se sabe exactamente cuántas se generan, ni los lugares exactos de procesamiento. Según este modelo, la superproteína de 160 kDa es procesada dando lugar a una ARN polimerasa ARN dependiente de unos 57 kDa (nsP1b) y una poliproteína de 102 kDa (nsP1a). La proteína nsP1a es posteriormente procesada hasta dar lugar a cuatro proteínas finales (nsP1a/1, nsP1a/2, nsP1a/3 y nsP1a/4), aunque no se conoce con exactitud los lugares de Corte.
Las cápsides víricas maduras e infecciosas están compuestas por tres proteínas mayoritarias con un tamaño de 35-32 kDa (VP34), 31-27 kDa (VP29) y 26-24 kDa (VP26). La VP34 está codificada a partir del extremo amino-terminal del ORF2 mientras que la VP26 parece ser una versión truncada por el extremo amino-terminal de la VP29 codificada a partir de la parte central del ORF2.
La poliproteína de 87-90 kDa es traducida a partir del ARN subgenómico y es esta es un primer producto de procesamiento intracelular, la que se ensambla en el interior de la célula dando lugar a cápsides víricas inmaduras y con baja infectividad. Todos estos modelos convergen en la idea que estas cápsides inmaduras son liberadas al exterior de la célula y entonces la tripsina actúa sobre ellas dando lugar a las tres proteínas definitivas haciendo que el virión sufra un considerable incremento en su capacidad infectiva.
Méndez et al demostrado que la infección por astrovirus induce la apoptosis de células Caco-2, ya que la fragmentación del ADN celular, la degradación de proteínas celulares que son el sustrato de las caspasas se activa, y un cambio en el potencial de membrana mitocondrial se producen tras la infección por el virus. La poliproteína de la cápside surge del precursor VP90 inicialmente el cual se procesa para obtener VP70, y demostraron que este tratamiento es independiente de la tripsina y se produce dentro de la célula a través de cuatro divisiones en su región carboxilo terminal. Además el tratamiento de VP90-VP70 está mediada por las caspasas, ya que fue bloqueado por el inhibidor de la benciloxicarbonil pancaspase-Val-Ala-Asp fluoromethylketone (z-VAD-FMK), y fue promovido por el TNF inductor de apoptosis. Aunque la asociación célula-virus producida en la presencia de estos compuestos no se vio afectada, la liberación de los virus infecciosos para el sobrenadante de células se redujo drásticamente en presencia de Z-VAD-FMK, lo que indica que la ruptura de VP90-VP70 es importante para que las partículas del virus sean liberadas por la célula. Por lo cual este es el primer informe que describe la inducción y la utilización de la actividad de las caspasas por un virus para promover la transformación de los precursores cápside y la difusión de las partículas virales.
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Bibliografía:
- Caballero Diez, Santiago et al. Replicación y morfogénesis de astrovirus. Tesis doctoral de la Universidad de Barcelona. 10-01-2005. http://www.tdx.cat/TDX-0118105-171520
- A Sánchez-Fauquier et al. Características clínicas y microbiológicas de las gastroenteritis por astrovirus. Gastroenteritis por astrovirus. SEIMC.
- Méndez E, Salas-Ocampo E, Arias CF. Caspases mediate processing of the capsid precursor and cell release of human astroviruses. J Virol. 2004 Aug;78(16):8601-8.
- Méndez E, Fernández-Luna T, López S, Méndez-Toss M, Arias CF. Proteolytic processing of a serotype 8 human astrovirus ORF2 polyprotein. J Virol. 2002 Aug;76(16):7996-8002.
- Méndez E, Aguirre-Crespo G, Zavala G, Arias CF. Association of the astrovirus structural protein VP90 with membranes plays a role in virus morphogenesis. J Virol.2007 Oct;81(19):10649-58. Epub 2007 Jul 25.
- Méndez-Toss M, Griffin DD, Calva J, Contreras JF, Puerto FI, Mota F, Guiscafré H, Cedillo R, Muñoz O, Herrera I, López S, Arias CF. Prevalence and genetic diversity of human astroviruses in Mexican children with symptomatic and asymptomatic infections. J Clin Microbiol. 2004 Jan;42(1):151-7.
E-mail: ernesto@ibt.unam.mx.
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